Familieonderzoek, tweelingstudies en adoptiestudies hebben aangetoond dat genetische factoren en omgevingsfactoren tezamen een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van bipolaire stoornissen. Moleculair-genetische studies wijzen op een heterogene aandoening met een complexe wijze van overerven. Verschillende kandidaat-genen en diverse kandidaat-regio’s op de chromosomen zijn nog volop in onderzoek. Inmiddels is de betrokkenheid van het FAT gen op 4q35 en het DAOA (G72)/G30 gen op 13q33 bij de bipolaire stoornis vastgesteld.
Inleiding
Vanaf het moment dat Kraepelin zijn beschrijvingen maakte van de “dementia praecox” en de “manisch-depressieve psychose” bestond de indruk dat erfelijke factoren een rol spelen bij het ontstaan van deze psychiatrische ziekten 1. Familie-, tweeling- en adoptiestudies uit de vorige eeuw hebben de rol van genetische factoren bij de bipolaire stoornis overtuigend aangetoond en vormden daarmee de basis van het verdere psychiatrisch-genetisch onderzoek 2-4. Bij erfelijkheidsadvisering kan op basis van deze studies thans een globale risicoschatting worden gemaakt voor verwanten van een patiënt met een bipolaire stoornis 2-4. Het moleculair genetisch onderzoek bij de bipolaire stoornis heeft in de laatste twee decennia een grote vlucht genomen, waarbij geleidelijk aan de complexe wijze van overerving duidelijk is geworden 5. Het kost grote moeite om de bij de bipolaire stoornis betrokken genen te identificeren, doch middels gedegen internationale samenwerking in het onderzoek zijn recentelijk de eerste bij de bipolaire stoornis betrokken genen vastgesteld, namelijk het FAT gen op chromosoom 4q35 en het DAOA (G72)/G30 gen op chromosoom 13q33 6-7.
Familie-, tweeling- en adoptiestudies
Het belang van genetische factoren in de etiologie van de bipolaire stoornis is dankzij de familie-, tweeling- en adoptiestudies overtuigend vastgesteld. Ook omgevingsfactoren spelen een rol bij het ontstaan van de bipolaire stoornis, maar welke omgevingsfactoren dit zijn en hoe de interactie verloopt met de genetische aanleg is nog onvoldoende opgehelderd 2-4. Onderzoek spitst zich momenteel met name toe op mogelijke gen-omgevings interacties en gen-omgevings correlaties bij de bipolaire stoornis 8.
Globale risico’s voor verwanten
Op basis van de familie- en tweelingstudies is een globale risicoschatting voor verwanten van een patiënt met een bipolaire stoornis mogelijk. Bij eeneiige tweelingen is er naast een risico op de bipolaire stoornis van 45-75% ook een aanvullend risico op een unipolaire depressieve stoornis van 15-25%. Eerste graads verwanten hebben ongeveer 5-10% risico op een bipolaire I of II stoornis, acht maal zo hoog als het risico in de algemene bevolking, naast 8-20% risico op een unipolaire depressieve stoornis. Er zijn geen gedegen onderzoeken gedaan naar het risico voor de bipolaire stoornis bij tweede graads verwanten, maar de beschikbare gegevens wijzen op een risico dat ligt tussen het risico voor een eerste graads verwant en het risico in de algemene bevolking 2-4, 9.
Moleculair genetisch onderzoek
Het kost grote moeite middels moleculair genetisch onderzoek de bij de bipolaire stoornis betrokken genen te vinden, vanwege een onduidelijke afgrenzing van het fenotype, het heterogene karakter van de aandoening en de complexe overerving. De vele betrokken genen hebben vermoedelijk elk slechts een klein additief effect in het verhogen van het risico op de bipolaire stoornis 5,10. Het is dus niet te verwachten dat binnenkort bij een bepaald individu een exact risico voor de bipolaire stoornis kan worden voorspeld op basis van de aanwezigheid van risicogenen.
In 1987 leek Egeland e.a. als eerste bij de Old Order Amish populatie in de Verenigde Staten een mogelijke lokalisatie van “het gen” voor de bipolaire stoornis te hebben gevonden, doch het lukte niet deze studie te repliceren 12. Sindsdien zijn vele kandidaat regio’s op de chromosomen vastgesteld en zijn meerdere zogenoemde functionele kandidaatgenen met een bekende rol in het metabolisme van dopamine, serotonine en noradrenaline onder de aandacht geweest, echter zonder definitieve identificatie van betrokken genen 13.
De laatste jaren zijn op diverse chromosomen een aantal regio’s gevonden, waar lokalisaties zijn aangetoond voor zowel schizofrenie als de bipolaire stoornis 10, hetgeen nieuw licht heeft geworpen op de genetische afbakening van beide psychiatrische aandoeningen. Mogelijk zijn de genen op de overlappende regio’s verantwoordelijk voor de psychotische symptomatologie bij beide stoornissen 10.
Recentelijk zijn voor de bipolaire stoornis zogenoemde positionele kandidaatgenen in beeld gekomen, waarvan enkele door het vaststellen van hun betrokkenheid bij schizofrenie en hun lokalisatie in voor de bipolaire stoornis vastgestelde kandidaat regio’s op de chromosomen 5,10. Nadat de betrokkenheid van het G72/G30 locus op 13q33 bij schizofrenie was gebleken, werd in verschillende studies de associatie met de bipolaire stoornis bevestigd. Dit G72 gen wordt het D-amino acid oxidase activator gen genoemd en lijkt de activiteit van D-amino acid oxidase (DAO) te beïnvloeden, een enzym dat zorgt voor de oxidase van D-serine, een potente activator van de N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamaat receptoren. De functie van het G30 gen is onbekend 5,10. Ook het disrupted-in-schizophrenia 1 (DISC1) gen op chromosoom 1 en het neuregulin 1 (NRG1) op 8p12 zijn geassocieerd met zowel schizofrenie als de bipolaire stoornis 5,10.
Een positieve associatie voor de bipolaire stoornis met het brain derived neurotrophic factor (BDNF) gen op 11p13 werd wel tweemaal gerepliceerd, maar andere studies gaven ook een negatief resultaat te zien. Dit ook bij de unipolaire depressie betrokken gen codeert voor een nerve growth factor protein en is voor zijn transcriptie gevoelig voor de modulatie door antidepressieve medicatie, een vorm van gen-omgevings interactie 5,10.
Begin 2006 werd een associatie van het FAT gen op 4q35 met de bipolaire stoornis vastgesteld 6. Deze bevinding is inmiddels in meerdere onafhankelijke studies gerepliceerd en wijst op de ligging van een of meerdere bij de bipolaire stoornis betrokken genen in deze chromosoomregio. Het FAT gen codeert voor een eiwit dat zorgt voor de connecties tussen hersencellen 6.
Hoewel de bewijzen nog niet zo robuust zijn als de bewijzen voor de betrokkenheid van het dysbindin (DTNBP1) gen en het neuroulin 1 (NRG1) gen bij schizofrenie, mogen het FAT gen op 4q35 en in iets mindere mate het DAOA (G72)/G30 op 13q33 toch wel definitief beschouwd worden als bij de bipolaire stoornis betrokken genen. Een volgende stap is het ontrafelen van de eiwitten (genproducten) waarvoor deze genen coderen, om meer inzicht te krijgen in de pathogenese van de bipolaire stoornis.
Nieuwe richtingen genetisch onderzoek
Moleculair genetisch onderzoek van subtypes van de bipolaire stoornis vergroot de kans om de betrokken genen te detecteren. Zo vinden momenteel studies plaats bij 1) lithium responders, 2) patiënten met een rapid-cycling vorm, 3) vrouwelijke patiënten met postpartum episodes, 4) patiënten met een vroege beginleeftijd en 5) patiënten met een bipolaire stoornis met psychotische verschijnselen 10.
Een volgende strategie is te zoeken naar zogenoemde endofenotypen voor de bipolaire stoornis, ook wel intermediaire fenotypes genoemd, hetgeen biologische parameters zijn gekoppeld aan de ziekte. De aanname is dat er bij een endofenotype minder genen betrokken zijn dan bij de ziekte als geheel. Het vinden van een endofenotype met de betrokken genen draagt bij aan een beter begrip van de pathogenese van de ziekte en aan het identificeren van de bij de gehele ziekte betrokken genen 11.
Tot op heden vindt moleculair-genetisch onderzoek veelal plaats volgens een categorische benadering van de psychiatrische stoornissen, waarbij een individu op basis van het klinisch beeld (fenotype) al dan niet is aangedaan. Bij een dimensionele benadering van specifieke symptomen of symptoomclusters gaat men ervan uit dat de stoornissen meer de uiterste vorm zijn van een continuüm in de populatie van de ernst van het symptoom. De variatie in de bevolking van de ernst van het symptoom wordt dan bepaald door het additioneel effect van de bij dit symptoom betrokken genen. De lokalisaties van deze genen op de chromosomen worden quantitative trait loci (QTL) genoemd. Naar verwachting zal toekomstig onderzoek naar deze QTL van de bij de bipolaire stoornis aanwezige symptoomdimensies zinvol en noodzakelijk zijn.
Referenties
- Mc.Guffin P & Sargeant MP (1991), Genetic markers and affective disorder. In P.McGuffin & R.M.Murray, The new genetics of mental illness, 165-181, Oxford: Butterworth-Heinemann.
- Craddock N & Jones I (1999), Genetics of bipolar disorder. J Med Genet, 36, 585-594.
- Craddock N & Jones I (2001), Molecular genetics of bipolar disorder. British Journal of Psychiatry, 178, s128-s133.
- Smoller JW & Finn TF (2003), Family, Twin, and Adoption Studies of Bipolar Disorder. American Journal of Medical Genetics, Part C, 123C, 48-58.
- Hayden EP & Nurnberger JI (2006), Molecular genetics of bipolar disorder. Genes, Brain and Behavior, 5, 85-95.
- Blair IP, Chetcuti, AF, Badenhop RF e.a. (2006), Positional cloning, association analysis and expression studies provide convergent evidence that the cadherin gene FAT contains a bipolar disorder susceptibility allele. Molecular Psychiatry, 11, 372-383.
- Hattori E, Liu C, Badner JA e.a. (2003), Polymorphism at the G72/G30 locus, on 13q33, are associated with bipolar disorder in two independent pedigree series. Am J Hum Genet, 72, 1131-1140.
- Os van J & Marcelis M (1998), Opkomst van de psychiatrische ecogenetica: psychose. Tijdschrift voor Psychiatrie, 40, 95-107.
- Jones I, Kent L, Craddock N (2002), Genetics of affective disorders. In Psychiatric Genetics & Genomics, Edited by McGuffin e.a., Oxford University Press, p211-p245.
- Craddock N, O’Donavan MC, Owen MJ (2005), The genetics of schizophrenia and bipolar disorder: dissecting psychosis. J Med Genet, 42, 193-204.
- Hasler G, Drevets WC, Gould TD e.a (2006): Toward Constructing an Endophenotype Strategy for Bipolar Disorders. Biol Psychiatry, 60(2), 93-105.
- Egeland JA, Gerhard DS, Pauls DL e.a. (1987), Bipolar affective disorders linked to DNA markers on chromosome 11. Nature, 325, 783-787.
- Jones I & Craddock N (2001), Candidate gene studies of bipolar disorder. Ann. Med., 33, 248-256.